Chloroquin- und Hydroxychloroquin-Inhibitoren für den Sialinsäure-Zellrezeptor von COVID-19: Struktur, Hirshfeld-Atomladungsanalyse und Lösungsmitteleffekt
COVID-19, die kürzlich in Wuhan (China) entdeckte pandemische Krankheit, hat sich stark ausgebreitet und das soziale und wirtschaftliche Leben auf der ganzen Welt beeinträchtigt. Versuche, einen wirksamen Impfstoff zu finden, sind schwierig, zeitaufwändig, aber endlos. Daher ist der Vorschlag neuer wirksamer Medikamente eine zuverlässige und wirksame Alternative. Angesichts der Ähnlichkeit des COVID-19-Genoms mit SARS-CoV könnten Medikamente mit Sicherheitsprofilen eine schnelle Lösung sein. Klinische Studien haben den Einsatz von Chloroquin und Hydroxychloroquin zur Hemmung von COVID-19 gefördert. Einer der möglichen Hemmungswege ist die kompetitive Bindung mit dem Angiotension Converting Enzyme-2 (ACE-2), insbesondere mit zellulärer Sialinsäure (Neu5Ac). Hier untersuchen wir den möglichen Bindungsmechanismus von ClQ und ClQOH mit Sialinsäure sowohl in der Gasphase als auch in Wasser mithilfe der Dichtefunktionaltheorie (DFT). Wir untersuchten die Bindung von neutralem, monoprotoniertem und diprotoniertem ClQ und ClQOH an Sialinsäure, um den Einfluss des pH-Werts auf die Zellrezeptorbindung zu simulieren. Die DFT-Ergebnisse zeigen, dass die monoprotonierten ClQ+ und ClQOH+, die mehr als 66 % der Lösung ausmachen, eine hohe Reaktivität und Bindung gegenüber Sialinsäure aufweisen. Neu5Ac-ClQ-Addukte und Neu5Ac-ClQOH-Analoga wurden in Wasser stabilisiert als in der Gasphase. Molekulare Komplexe stabilisieren sich durch starke Wasserstoffbrückenbindungen und π-π-Stapelkräfte. Darüber hinaus sorgt der Protonentransfer in Neu5Ac-ClQOH+ für mehr Stabilisierungskraft und Bindungskräfte bei der Zellerkennung. Diese Ergebnisse geben Aufschluss über einen möglichen Erkennungsmechanismus und helfen bei zukünftigen Durchbrüchen bei COVID-19-Inhibitoren.
(nicht immer, aber oft!)
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